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作者 刁丽1*,卜一珊2 ,王淑梅1 ,吕增禄1 (1. 沧州市人民医院临床药学室,河北 沧州 061000;2. 天津市第一中心医院临 床药学室,天津 300192)

摘要:伏立康唑是新一代三唑类抗真菌药物,具有抗菌谱广、抗菌作用强等特点,临床上常作为治疗侵 袭性曲霉菌感染的首选药物。伏立康唑在体内的代谢呈非线性药代动力学特征,血药浓度易受基因多态 性、药物相互作用和病生理状态等多种因素影响,个体间呈现明显差异。本文对 1 例肺部真菌感染患者 应用伏立康唑血药浓度偏高的原因进行分析,为临床用药提供参考。

关键词:伏立康唑;剂量调整;谷浓度;基因多态性;药物相互作用 中图分类号:R969.3    

文献标识码:A    

文章编号:1672-2981(2019)07-1138-03 doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2019.07.038


1 基本资料

  患者男性,86 岁,身高 175 cm,体重 74 kg。主 因“双下肢水肿伴喘憋 1 年余,加重 10 余日”于 2017 年 9 月 17 日入本院干部科住院治疗。患者既往有慢性喘息性支气管炎、高血压病史多年,糖尿病、冠心 病、陈旧性心肌梗死 10 余年,糖尿病肾病、肺间质纤维化、肺气肿 5 余年,20 年前因胰腺炎行手术治疗。入院诊断为冠心病、心功能不全,心功能Ⅲ级、 陈旧性心肌梗死、心律失常、完全性右束支传导阻滞、心动过缓;肺心病、肺炎、肺间质纤维化;2 型 糖尿病、糖尿病肾病;高血压 3 级,极高危;肾功能不全。住院期间先后给予哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦和美罗培南等抗感染治疗,无明显好转。10 月 25 日患者出现意识不清,伴畏寒、寒战,高热,体 温 39.7℃,氧合下降,转入 ICU 治疗。转入时血常规 示:白细胞 11.27×109 ·L - 1,血红蛋白 153.00 g·L - 1, 中性粒细胞百分比 89.30%;C 反应蛋白(CRP)8.02 mg·L - 1;降钙素原 0.14 ng·mL - 1;G 试 验 135.2 pg·mL - 1,GM 试验 3.193 ng·mL - 1。支气管镜下 肺泡灌洗液培养结果为曲霉菌,对伏立康唑敏感。血 生化示:白蛋白(Alb)36.4 g·L - 1,丙氨酸氨基转移 酶(ALT)7.1 U·L-1,天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 34.50 U·L - 1,总胆红素(TBIL)13.68 μmol·L - 1, 直接胆红素(DBIL)7.43 μmol·L - 1,肌酐(CREA) 158.28 μmol·L - 1,尿素 9.78 mmol·L - 1。胃管引流 液潜血弱阳性。加用伏立康唑片抗真菌治疗,400 mg, 胃管注入,q12 h,24 h 后改为 200 mg,胃管注入, q12 h。  

 

  11 月 2 日血生化示 AST 58.60 U·L - 1,DBIL 10.72 μmol·L-1。11月3日血生化示 AST 80.70 U·L-1, DBIL 9.45 μmol·L - 1,Child-Pugh 分级为 A 级。 不 排除伏立康唑引起肝功能损害,在药师建议下将伏立康唑减量至 100 mg,胃管注入,q12 h。11 月 6 日 进行伏立康唑血药浓度测定,11 月 8 日结果回报 6.0 mg·L - 1。药师建议将伏立康唑片再次减量至 50 mg, 胃管注入,q12 h。11 月 11 日复测伏立康唑血药浓度, 11 月 14 日结果回报 2.6 mg·mL - 1。11 月 15 日在药 师建议下进行了伏立康唑药物基因组学检测,结果为 CYP2C19*2GG、CYP2C19*3GA、CYP2C19*17CC。11 月 29 日患者好转后停用伏立康唑片。   


  2018 年 1 月 12 日患者再次出现寒战高热,结合 相关检查考虑复发真菌感染,再次给予伏立康唑片 400 mg,胃管注入,q12 h。24 h 后改为 50 mg,胃管 注入,q12 h。1 月 16 日与 1 月 23 日测定伏立康唑血 药浓度分别为 2.4 mg·L - 1 和 1.5 mg·L - 1。患者应 用伏立康唑期间的合并用药情况见表 1。

2 讨论

2.1 伏立康唑目标监测浓度范围

  查阅国内外文献 [1-3],大量研究证明伏立康唑血浆 谷浓度与临床疗效和毒性之间存在一定的相关性。谷浓度高于 5.5 mg·L - 1 时不良反应尤其是肝损害发生 率明显增加,而谷浓度小于 1.0 mg·L - 1 往往达不到理想的治疗效果。因此将 1.0 ~ 5.5 mg·L - 1 作为伏 立康唑的目标监测浓度范围,在此范围内能够达到治 疗效果并降低不良反应发生率 [4]。   


  根据伏立康唑药品说明书,伏立康唑的维持剂量应为 200 mg,q12 h。本病例用药期间出现肝功能损害后将剂量减半即 100 mg,测得血药浓度 6.0 mg·L - 1, 仍高于正常范围。将剂量减至常规剂量的 1/4 即 50 mg 后血药浓度降至正常范围。该患者之后再次应用伏立 康唑 50 mg,q12 h,血药浓度监测结果仍在目标范围内。笔者对伏立康唑进行的剂量调整,避免了过高的血药浓度,同时也保证了患者治疗的安全性。


2.2 伏立康唑血药浓度升高的相关因素

2.2.1 药物代谢 

  相关基因多态性伏立康唑在体内主要 通过肝脏 CYP2C19 酶代谢,部分通过 CYP2C9、CYP3A4 代谢。CYP2C19 具有 CYP2C19*2、CYP2C19*3 和 CYP2C19*17 等多个等位基因 [5]。其中 681G > A (CYP2C19*2) 和 636G > A(CYP2C19*3)基因型 为 弱 代 谢 型 突 变, 而 - 806C > T 和 - 3402C > T (CYP2C19*17)基因突变活性相对增强 [6]。Chuwongwattana 等 [7] 针对泰国侵袭性曲霉菌感染患者进行的一 项临床研究显示,伏立康唑谷浓度水平与 CYP2C19*3 (G636A)密切相关,携带 636GA 基因型患者谷浓度均 值比 636GG 基因型患者高 32%(P = 0.046)。   


  Dolton 等 [8] 将 4 项健康受试者研究和 2 项 患 者临床研究的数据建立非线性混合效应模型分析 (NONMEM),结果表明伏立康唑在无 CYP2C19 功能 缺失 LoF 等位基因的受试者中暴露量偏低,需增加给 药剂量;但在 CYP2C19 活性较低的受试者中暴露量 则偏高。


2.2.2 药物相互作用 

  伏立康唑通过细胞色素 P450同 工酶代谢,这些同工酶的底物、诱导剂和抑制剂等可能升高或降低伏立康唑的血药浓度。体内由这 3 种酶参与代谢的药物约占 80%[9],所以伏立康唑能够与多 种药物发生相互作用而影响血药浓度,西咪替丁、质 子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)和大环内酯类抗菌药物等都会引起伏立康唑血药浓度升高。


2.2.3 病生理状态 

  CRP 水平升高和血浆 Alb 水平降低 是伏立康唑谷浓度升高的显著预测因子。研究显示伏立康唑血浆蛋白结合与 Alb 浓度呈正相关(P < 0.001)。 Alb 浓度越低,则游离型伏立康唑浓度越高,在胆红素浓度升高的情况下,相关性显著(P = 0.05)[10]。另外炎症状态会减少伏立康唑的代谢而增加其血药浓度, 而且 CRP 浓度每增加 1 mg·L - 1,伏立康唑谷浓度 提高 0.015 mg·L - 1 [11]。作用机制可能为炎症反应导 致促炎因子如白介素 -1(IL-1)、IL-6 和肿瘤坏死因子 (TNF-α)的释放,这些促炎因子会下调肝脏 CYP 同工 酶的生物合成,从而减少伏立康唑的代谢 [12]。   


  王柠柠等 [13] 利用非线性混合效应模型(NONMEM) 法建立伏立康唑的群体药物代谢动力学(PopPK)模型, 结果表明年龄与丙氨酸转氨酶浓度会影响伏立康唑清除率,老年患者比年轻患者伏立康唑清除率更低。


2.3 结合本病例分析   

  根据“2.2”项下影响伏立康唑血药浓度的原因, 分析本例患者使用伏立康唑血药浓度升高的原因可能 包括以下几点:① 患者 86 岁高龄。② 伏立康唑药物 基因组学检测结果为 CYP2C19*2GG、CYP2C19*3GA、 CYP2C19*17CC,提示 CYP2C19*3 杂合突变,与野生纯合型基因相比代谢相对减弱。③ PPI 的应用一直贯穿其中,开始是泮托拉唑,后改为雷贝拉唑。Krista 等 [14] 研究结果表明,泮托拉唑和雷贝拉唑能使伏立康 唑浓度分别增加 22% 和 32%。④ 合并低蛋白血症和 CRP 升高。该患者两次应用伏立康唑测定血药浓度时 的 Alb 均值为 28.6 g·L - 1(正常值 40 ~ 55 g·L - 1), CRP 均值为 153 mg·L - 1(正常值 0 ~ 5 mg·L - 1)。 虽然本例患者中伏立康唑血药浓度升高是以上 4 个因 素共同作用的结果,但其中 PPI 的合并使用和患者的特殊病生理状态是导致伏立康唑血药浓度升高的主要 因素,且是通过治疗或加以重视可以干预或避免的因 素。因此临床医师在应用伏立康唑治疗过程中要特别 关注这两方面的影响。


3 体会   

  ICU 患者病情复杂,往往伴有毛细血管通透性增加、组织灌注不足、多器官功能障碍等急性病理生理 变化而导致药物的清除率(CL)和分布容积(Vd)受 到影响,同时药物相关因素如血浆蛋白结合率、亲脂 亲水性等也会影响药物在体内的药代动力学参数 [15]。 另外 ICU 患者常同时应用多种药物,药物之间可能存 在相互作用而影响药物的代谢和排泄。因此,临床药师应当充分发挥药学专业知识与技能,才能协助临床医师,更好地发挥治疗药物的作用,保证患者用药安全有效。


参考文献 :

[1] 唐晓丹,李光辉 . 2016 年美国感染病学会曲霉病诊断 处理实践指南 [J]. 中国感染与化疗杂志,2017,17(4): 456-462.

[2] Levêque D,Nivoix Y,Jehl F,et al. Clinical pharmacokinetics of voriconazole [J]. Int J Antimicrob Agents, 2006,27(4):274-284. [3] Chu HY,Jain R,Xie H,et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring:retrospective cohort study of the relationship to clinical outcomes and adverse events [J]. BMC Infect Dis,2013 ,13:105.

[4] 颜苗,王柠柠,李紫**等 . 伏立康唑血药浓度监测结 果评价 [J]. 药学实践杂志,2016,34(5):421-446.

[5] 罗轶凡,任利翔,李晓红,等 . 伏立康唑药动学主要影 响因素及特殊人群药动学特征研究进展 [J]. 药物评价研 究,2016,39(4):668-672.

[6] 邵贝贝,赵宁民,段虹飞,等 . 基于基因多态性的伏 立康唑药代动力学研究状况 [J]. 中国临床药理学杂志, 2016,32(7):663-666.

[7] Chuwongwattana S,Jantararoungtong T,Chitasombat MN,et al. A prospective observational study of CYP2C19 polymorphisms and voriconazole plasma level in adult Thai patients with invasive aspergillosis [J]. Drug Metab Pharmacokinet,2016,31(2):117-122.

[8] Dolton MJ,Mikus G,Weiss J,et al. Understanding variability with voriconazole using a population pharmacokinetic approach:implications for optimal dosing [J]. J Antimicrob Chemother,2014,69(6):1633-1641.

[9] 张金杰,吕文文,魏传梅 . 伏立康唑临床应用个体差异 影响因素的文献分析 [J]. 中国医院药学杂志,2016,36 (14):1220-1224.

[10] Vanstraelen K,Wauters J,Vercammen I,et al. Impact of hypoalbuminemia on voriconazole pharmacokinetics in critically ill adult patients [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014,58(11):6782-6789.

[11] Encalada Ventura MA,Span LFR,van den Heuvel ER, et al. Influence of inflammation on voriconazole metabolism [J]. Antimicrob Agents Chemother,2015,59(5): 2942-2943.

[12] Encalada Ventura MA,van Wanrooy MJ,Span LF,et al. Longitudinal analysis of the effect of inflammation on voriconazole trough concentrations [J]. Antimicrob Agents Chemother,2016,60(5):2727-2731.

[13] 王柠柠,梁武,颜苗,等 . 在本院患者中建立伏立康 唑群体药物代谢动力学模型的初步探索 [J]. 中南药学, 2015,13(11):1174-1177.

[14] Krista L,Niece KL,Natalie K,et al. In vitro study of the variable effects of proton pump inhibitors on voriconazole [J]. Antimicrob Agents Chemother,2015,59 (9):5548-5554.

[15] Sinnollareddy M,Peake SL,Roberts MS,et al. Using pharmacokinetics and pharmacodynamics to optimise dosing of antifungal agents in critically ill patients:a systematic review [J]. Int J Antimicrob Ag,2012,39(1):1-10.

(收稿日期:2018-10-14;修回日期:2018-12-20)